生命无价时代的制药工业：药源展望2015

    2014年除了若干颠覆性药物通过技术瓶颈开始进入扩张阶段外，上市新药数目也有望超过2012年，令过去5年的新分子药物数量呈总体上升趋势。这一方面显示制药工业的研发策略已经基本和药监、支付政策同步，另一方面也显示诸多技术平台开始逐渐成熟，形成可持续的新药研发平台。展望2015年，未来新药市场的雏形会越来越明显。其主要特征为研发资本继续向高附加值疾病聚集，而这样产品的价格也会继续令人张目结舌，“生命无价”会成为药品定价的准则之一，使各国支付预算捉襟见肘。

    这会带来两个直接后果。一是支付部门会以各种方式限制药价，尤其是一贯自由的美国市场很可能在明年有一定限制药价的措施。二是低附加值产品，尤其是所谓me-too药物，会更加受到挤压，因为真没钱了。这个基本框架可以解释未来几年新药项目的取舍、临床实验冒险的疯狂程度、以及收购/IPO的规模等现象。

    2014年最受关注的丙肝市场随着Viekira Pak的上市基本形成了吉利德和埃伯维双雄争霸的格局，后面的默克和施贵宝暂时不会造成太大影响。这个领域的研发活动热点不多，主要是市场分割问题。Viekira Pak比Harvoni便宜10，000美元，虽然对重症病人治愈率更高，但使用方便性是其弱点。其市场占有率将是以后支付部门对使用方便性是否还能成为区分指标的一个判决。

    另一个基本结束厮杀的领域是PCSK9。随着IMPROVE-IT证明通过非他汀途径降低LDL也可以降低心血管风险，赛诺菲/再生元的Alirocumab（商品名Praluent）和安进的Evolocumab均可能在2015年上市，而辉瑞的Bococizumab则要推迟到后年。PCSK9抑制剂的价格估计在1-2万美元/年，但这是长期使用药物，根据适应症和标签外使用情况可能对支付体系形成巨大压力。
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    015年大宗研发资本会继续集中在癌症、免疫疾病、和罕见病。癌症免疫疗法已经经过概念验证，通过技术瓶颈。2015年的主要活动是扩大适应症尤其是实体瘤、增加技术花样（如抗体CAR-T）、解决不良反应（如细胞因子风暴）、找到合理的复方组合。这是制药工业投资最密集的领域，明年可望搞清楚很多细节，如果顺利铂类抗癌药和化疗主力紫杉醇等传统抗癌支柱产品可能逐渐被赶出历史舞台，抗癌药真正进入21世纪。其它值得关注的产品包括CDK4/6抑制剂palbociclib，PARP抑制剂Olaparib、veliparib，HER2/EGFR抑制剂Neratinib等。表观遗传蛋白药物可能作为一个新平台异军突起，EZH2/DOT1L抑制剂如果显示较好应答这个领域会吸引很多投入。

    免疫疾病领域IL17抗体Cosentyx（诺华）、Brodalumab（阿斯列康/安进）分别在三期临床中击败可怜的Stelara（强生），有望明年上市，而Stelara则有可能成为Incivek一样昙花一现的药物。这种你死我活拼刺刀式的上市模式会成为以后非罕见病药物的主流模式，所以CEO们请准备好壮胆的二锅头。多发性硬化症每月一次的Daclizumab（商品名Zinbryta，艾伯维/百建艾迪）三期临床击败Avonex（百建艾迪）有望明年上市。但是随着Copaxone专利到期，富马酸二甲酯（Tecfidera）会成为新霸主，为草根分子树立一个光辉榜样。关节炎依旧是当今药王阿达木抗体（修美乐）的天下，目前尚无令人信服的竞争者。

     罕见病（除了癌症）最有可能出现突破的是杜兴氏肌肉萎缩症，BioMarin斥资8.4亿美元收购Prosensa显然对短期上市drisapersen抱有很大期望。FDA在患者高压之下可能放宽审批标准，是个有利因素。囊肿性肺纤维化是另一个可能出现较大进展的疾病，Kalydeco适用病人有望扩大。特发性肺纤维化的病理复杂，两个新药pirfenidone和nintedanib机理不清，基本属于me-only药物，估计会沉默一段时间。

    传统大众常见病如中枢神经（除了退行性疾病如PD,AD）、糖尿病、心血管疾病、COPD的药物研发则要受到冷落。这些领域已有不少便宜的仿制药，而开发风险高度后置，几乎都需要大型三期头对头临床实验才能知道是否能达到上市标准，想找到值得开发成本的产品非常困难。罗氏的精神分裂药物Bitopertin明年有4个三期临床实验有望揭晓，但由于已经失败两个三期临床加上机理不确定性和U型量效曲线，上市可能低于20%。糖尿病除了胰岛素产品Tiujeo和Afrezza明年不会有什么重要进展。DPP4抑制剂和长效胰岛素均已接近专利生命末期，新产品打败这两类药物谈何容易。我总感觉FDA会最终要求至少心血管和微循环之中一个指标的改善作为疗效标准（而非现在的安全指标），这会令本来已经很昂贵的开发更加雪上加霜。Zafgen的减肥药Beloranib被列为可能改变世界的6个新药之一，是值得关注的产品。除了前面提到的PCSK9抑制剂，心衰药物LCZ696（诺华）有望上市，而诺华另一个更新颖的心衰药物Serelaxin的第二个三期临床明年也会揭晓，但不确定性非常大。IMPROVE-IT的结果使CETP抑制剂前景略有改善，但Evocetrapib和Anacetrapib明年都不会有明确结果。COPD机理复杂，除了剂型游戏尚无有潜力新产品，但今年葛兰素Breo和Anoro的遭遇令仅仅改善使用方便性的新剂型策略前途暗淡。

    退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默因为其巨大疾病负担还会吸引很多投资者的关注，谷歌投资的Calico以及Tony Coles的Yumanity只是一个缩影。阿尔茨海默在多个粉状蛋白抗体失败后现在唯一的希望是BACE抑制剂，“永远高唱我歌”的粉状蛋白理论支持者虽然值得敬佩，但gantenerumab在早期病人失败后看来难逃一起跌倒的厄运。如果MK8931（默克）和AZD3293（AZ/礼来）失败，这个领域将进入一个漫长的冰川期因为业界对其它机理的了解远远落后于粉状蛋白。

    今年FDA已经接受两个生物仿制药申请（山多士的Zarzio和Apotex 的Pegfilgrastim ）。专家普遍认为FDA明年批准第一个生物仿制药的可能性非常大。生物仿制药的价格普遍很高，根据欧洲市场经验可达原研药的75%。但生物仿制药专利极其复杂，市场吸收不确定性很高，如果不形成规模血本无归的风险很大，当然规模本身是另一种风险。原研药厂家会推出换代产品（如Rituxan的二代产品Gazyva，赫赛汀的二代产品Kadcyla），令生物仿制药处于被动地位。据估计即使有60%的市场渗透率未来10年生物仿制药仅能为美国每年节省4%的药物支出。

    2015可能是抗生素研发回归的开始。现在美国死于细菌感染的病人每年可达7万人（CDC的数字是2万多人，很多专家认为过于保守），耐药菌成为威胁全球的一个主要健康问题。威胁生命药物价格的飙升令抗生素的商业前景被重新看好，默克95亿美元收购Cubist表明抗生素是他们未来的一个战略重点。由于技术的飞速发展，未来的抗生素研发思路可能会更加广阔。今年有人发现脂质体可以清除细菌毒素，癌症免疫疗法的诸多技术也可能会用到抗生素研发。

    当然最激动人心的是那些现在还无法预测的事件，更令人激动的是这些事件总是在发生，2015年也不会成为例外。现在新药的创新越来越多元化，很多通过非经典途径发现的药物进入临床研究。基因疗法、RNA药物、以及诸多非主流模式优化的药物都可能给我们带来意外惊喜，有的可能彻底改变新药研发的格局。
 
    新药正在成为奢侈品，在考验社会对健康和生命价值的态度。虽然生命无价有点夸张，但是如果以挽救生命药物的价格作为衡量标准生命的价值比很多人想象的要高的多。这个硬币的反面是如果你的产品和仿制药比不能显著改善生命质量，你也不必期待市场会因为你的高投入而回报你。这个基本准则将是决定2015年以后制药工业走向的核心驱动力。